Badanie zwiększa potencjał sekwencjonowania genomu nowotworu i badania krwi oparte na DNA w precyzyjnym leczeniu

Anonim

W badaniu sekwencjonowania genów raka trzustki i krwi u 101 pacjentów, naukowcy z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center twierdzą, że odkryli, że co najmniej jedna trzecia guzów pacjentów ma mutacje genetyczne, które mogą pewnego dnia pomóc w precyzyjnym leczeniu ich choroby. Wyniki badań krwi w celu wykrycia DNA z komórek nowotworowych, jak mówią, również przewidywały nawrót raka ponad pół roku wcześniej niż standardowe metody obrazowania.

"Rak trzustki ma jeden z najwyższych wskaźników zgonów wśród typów nowotworów Wiele osób uważa, że ​​nie ma opcji leczenia, ale nasze badanie pokazuje, że sekwencjonowanie genomowe próbek nowotworów pacjentów może identyfikować mutacje, które pasują do celu niektórych badań klinicznych lub leków, które są Dokładniej dla tych pacjentów "- mówi dr Victor Velculescu, profesor onkologii i patologii na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w Szkole Medycznej oraz współrezydent programu Cancer Biology w Kimmel Cancer Center.

Velculescu ostrzega, że ​​aby pacjenci mogli uświadomić sobie wiodącą rolę w procesie sekwencjonowania genomu, naukowcy będą musieli najpierw opracować większe, wieloinstytucjonalne badania z użyciem eksperymentalnych lub zatwierdzonych leków, które będą ukierunkowane na mutacje zidentyfikowane przez zespół kierowany przez Johnsa Hopkinsa. Obecnie rak trzustki leczony jest chirurgicznie, a także promieniowaniem i chemioterapią.

Wyniki ich badań sekwencyjnych, wykorzystujących dane wygenerowane przez Personal Genome Diagnostics Inc., firmę współtworzoną przez naukowców z Johns Hopkins, są publikowane w Internecie w 7 numerze Nature Communications.

Rak trzustki jest diagnozowany u prawie 50 000 osób w Stanach Zjednoczonych każdego roku. Mniej niż 10 procent z nich przetrwało ponad pięć lat po diagnozie, a większość pacjentów jest przepisywana na podstawie stopnia zaawansowania choroby, a nie genomicznych cech raka.

Do badania sekwencjonowania Velculescu i jego współpracownicy pobrali próbki guza i prawidłowy DNA od 101 pacjentów z stadium II raka trzustki, którego nowotwory usunięto chirurgicznie z University of Pennsylvania, University of Copenhagen i Washington University w St. Louis.

Zespół zsekwencjonował całe egzomy lub regiony kodujące genomu, 24 z 101 guza pacjentów i prawidłowy DNA, aby znaleźć geny, które napędzają wzrost raka, i były powszechnie mutowane w grupie. Następnie grupa zsekwencjonowała guz i prawidłowy DNA u pozostałych pacjentów, szczególnie poszukując mutacji w podgrupie genów promujących raka.

Rak trzustki jest często trudny do uporządkowania, a mutacje są trudne do znalezienia - mówi współautor, dr Mark Sausen, były absolwent w laboratorium Velculescu po zakończeniu badań, który jest obecnie wykorzystywany przez Personal Genome Diagnostics Inc. Aby temu zaradzić, zespół zastosował czułe metody "głębokiego sekwencjonowania", które analizowały każdą bazę nukleotydową ponad 750 razy w celu zidentyfikowania zmutowanych genów.

Zespół poinformował, że 98 ze 101 pacjentów miało mutacje nowotworowe w znanych genach raka trzustki, TP53 i KRAS. Jak dotąd, Sausen mówi, leki, które celują w te dwie mutacje, miały rozczarowujące wyniki. Jednak w badaniu zidentyfikowano 38 pacjentów z mutacjami w genach, takich jak ERBB2, PI3KCA, BRCA2, AKT1 i AKT2, które są przedmiotem zainteresowania leków już zatwierdzonych do innych chorób lub trwających lub opublikowanych badań klinicznych.

Velculescu twierdzi, że wcześniej opublikowane badania Johns Hopkinsa dostarczyły dowodów na istnienie potencjalnej wartości terapii lekowych precyzyjnie dobranych pod kątem ich zdolności do radzenia sobie z konkretnymi mutacjami nowotworowymi. Zsekwencjonowali nowotwór pacjenta z rakiem trzustki i odkryli mutacje w genie PALB2, który bierze udział w naprawie uszkodzeń DNA. Kiedy lekarze leczyli pacjenta mitomycyną C, lekiem uszkadzającym DNA, pacjent przeżył ponad pięć lat po diagnozie, znacznie przekraczając średnie szacunki przeżycia.

Wśród zmutowanych genów, które znalazły się w nowym badaniu sekwencyjnym, znalazły się te związane z regulacją chromatyny, proces, który kieruje, jak DNA rozwija małe fragmenty, umożliwiając enzymom aktywację genów. Grupa 20 pacjentów (20 procent) w obecnym badaniu sekwencjonowania, którzy mieli mutacje genów regulujących chromatynę ARID1A lub MLL i byli leczeni konwencjonalnymi terapiami, podwoiła całkowity czas przeżycia pacjentów bez mutacji. Jedenaścioro pacjentów z mutacjami w genach MLL nadal żyło po 32 miesiącach, w porównaniu z 15 miesiącami dla pacjentów z normalnymi genami MLL.

W dalszych eksperymentach naukowcy pobierali próbki krwi co trzy miesiące od 51 pacjentów z wczesnym stadium raka trzustki-44 ze 101 pacjentów, którzy zostali zsekwencjonowani w obecnym badaniu oraz siedmiu dodatkowych pacjentów - przez okres do trzech lat. Około 22 z 51 (43 procent) miało wykrywalne poziomy DNA nowotworowego we krwi w momencie rozpoznania. Co więcej, naukowcy przewidzieli nawrót choroby u pacjentów po operacji sześć miesięcy wcześniej, szukając DNA raka rozłożonego na krew w porównaniu ze standardowym obrazowaniem.

"Im szybciej odkryjemy nawrót choroby, tym szybciej będziemy mogli zainterweniować z dodatkowymi terapiami" - mówi Velculescu. "Badania nad biopsjami płynnymi z wykorzystaniem próbek krwi ewoluują, ale te wstępne wyniki dają nadzieję na opracowanie metod wczesnego wykrywania pozostałości choroby i monitorowania nowotworów pacjentów w czasie rzeczywistym."

Mówi, że potrzebne są również większe badania kliniczne w celu określenia skuteczności klinicznej testów DNA opartych na krwi.

Analiza sekwencji tkanek guza i badań krwi opartych na DNA kosztuje kilka tysięcy dolarów, mówi Velculescu i są oferowane przez firmy handlowe i niektóre szpitale.

Jeśli dodatkowe badania ustalą sekwencjonowanie skuteczne w prowadzeniu terapii, to przewiduje sekwencjonowanie docelowych regionów DNA z tkanki nowotworowej lub badań krwi. Jego zespół, jak mówi, ograniczył liczbę genów, które mogą być pomocne w prowadzeniu terapii, chociaż w obecnym badaniu może brakować dodatkowych genów.