Naukowcy odkrywają nowy sposób identyfikowania i ukierunkowywania złośliwego procesu starzenia się w białaczce

Naukowcy odkrywają nowy sposób identyfikowania i ukierunkowywania złośliwego procesu starzenia się w białaczce

Obserwatorium warszawskie - Astronomia niepodległa #3 (Kwiecień 2019).

Anonim

Naukowcy z University of California w San Diego School of Medicine i Moores Cancer Center zidentyfikowali biomarkery oparte na RNA, które odróżniają normalne, starzejące się hematopoetyczne komórki macierzyste i komórki macierzyste białaczki związane z wtórną ostrą białaczką szpikową (sAML), szczególnie problematyczną chorobą, która zazwyczaj dotyka starszych pacjentów, którzy często już doświadczyli walki z rakiem.

Odkrycia, opublikowane 25 sierpnia w komórce macierzystej komórki, sugerują nowy sposób wczesnego przewidywania nawrotu białaczki i określenia potencjalnych celów w zakresie opracowywania nowego leku.

Wtórna AML zwykle występuje po przewlekłej chorobie przedrakowej lub leczeniu innych nowotworów. W konsekwencji pacjenci są diagnozowani później, zwykle po 60 roku życia.

"Ze względu na stosunkowo niskie wskaźniki przeżycia i zaawansowanie ich wieku, ci pacjenci wydają się być słabymi kandydatami do agresywnych terapii, takich jak przeszczep szpiku kostnego" - powiedział starszy autor Catriona Jamieson, doktor nauk medycznych, profesor medycyny, kierownik Wydziału Medycyny Regeneracyjnej Medycyna w UC San Diego School of Medicine i dyrektor programu badań nad komórkami macierzystymi w Moores Cancer Center. "Istnieje nagląca potrzeba bardziej skutecznych metod leczenia, które zapobiegają postępowi choroby i nawrotom."

Starzenie się jest kluczowym czynnikiem ryzyka dla sAML, ponieważ z czasem hematopoetyczne komórki macierzyste (które dają początek wszystkim innym typom komórek krwi) akumulują mutacje DNA i zmiany w innych cząsteczkach, które wprowadzają instrukcje DNA do działania, takie jak RNA i białka.

Zespół Jamiesona chciał zrozumieć, w jaki sposób RNA może się zmienić wraz ze starzeniem się normalnych komórek macierzystych krwi w porównaniu z komórkami macierzystymi sAML. "Dzięki możliwości odróżnienia łagodnego od złośliwego procesu starzenia opartego na charakterystycznych wzorcach splicingu RNA, możemy opracować strategie terapeutyczne, które będą selektywnie atakować komórki macierzyste białaczki, jednocześnie oszczędzając prawidłowe hematopoetyczne komórki macierzyste" - powiedziała.

Leslie Crews, doktor nauk technicznych, asystent projektu w laboratorium Jamiesona i współwładca z Larisą Balaian, naukowcem projektu, powiedział, że zespół "konkretnie spojrzał na proces zwany splataniem RNA, który jest odpowiedzialny za usuwanie fragmentów obcych RNA, które nie są zawierają instrukcje, jak wytworzyć białko, a jeśli zostanie przerwany, splicing RNA może zwiększyć zdolność komórek do rozprzestrzeniania się raka. "

Wykorzystując wrażliwą technologię sekwencjonowania genetycznego, naukowcy zidentyfikowali unikatowe warianty składania RNA, które odróżniają normalne, starzejące się komórki macierzyste od nienormalnych, złośliwych. "Te sygnatury splicingu mogą potencjalnie zostać wykorzystane jako biomarkery kliniczne do wykrywania komórek macierzystych krwi, które wykazują oznaki wczesnego starzenia się lub białaczki, oraz do monitorowania reakcji pacjenta na leczenie" - powiedział Crews.

Obecne terapie AML nie eliminują uśpionych komórek macierzystych białaczki odpowiedzialnych za nawrót choroby. "Nasze odkrycia pokazują, że łączenie RNA jest wyjątkową słabością terapeutyczną dla wtórnej AML" - powiedział Jamieson. "Terapie ukierunkowane na splatanie RNA mogą być silnym i selektywnym sposobem usuwania białkowych komórek macierzystych i zapobiegania nawrotom".

Naukowcy przetestowali także związek modulatora splicingu małych cząsteczek uzyskany z naturalnego produktu i opracowany w laboratorium Michaela Burkarta, doktora, profesora w Wydziale Chemii i Biochemii w UC w San Diego.

W modelach zwierzęcych uzyskanych od pacjentów odkryli, że tylko trzy dawki związku, zwane 17S-FD-895, znacząco zmniejszyły zdolność komórek macierzystych białaczki do samoodnawiania się. Autorzy twierdzą, że to pierwsze badanie pokazujące, że modulatory splicingu RNA hamują aktywność komórek macierzystych.

"Podczas gdy narzędzia genetyczne i proteomiczne mogą rozwiązać mechanizmy splicingu na poziomie globalnym, modulatory małych cząsteczek umożliwiają selektywne badanie mechanizmu składania", powiedział Burkart. "Ta praca była możliwa dzięki naszej zdolności do przygotowania stabilnych analogów naturalnych produktów, które modulują spliceosom i reprezentują ponad 10 lat wysiłków w chemii syntetycznej i medycznej.

"Jesteśmy optymistami, że odkrycia te będą wspierać nasz długoterminowy cel, jakim jest dostarczenie kandydata do badań klinicznych w walce z rakiem krwi, a ponadto uważamy te materiały za ważne sondy do analizy skomplikowanej, ale ważnej mechaniki zdarzeń związanych z łączeniem się z chorobami.

Crews zauważyli, że czynniki ukierunkowane na splicing RNA wykazują aktywność w różnych litych guzach, więc odkrycia mogą mieć znaczenie dla różnych raków, takich jak czerniak piersi i lekooporny.