Mutacje w jednym genie leżą u podstaw podatności na dwa niepowiązane rodzaje infekcji

Mutacje w jednym genie leżą u podstaw podatności na dwa niepowiązane rodzaje infekcji

Anonim

Gdy błąd genetyczny osłabia odporność dziecka, w przeciwnym razie nieszkodliwe drobnoustroje mogą je niszczyć, a czasem zabijać. W pracach opublikowanych 9 lipca w Science, naukowcy z Uniwersytetu Rockefellera i ich koledzy identyfikują jeden zaskakujący przypadek, w którym mutacje w pojedynczym genie sprawiają, że dzieci są podatne na dwie bardzo różne choroby: pogarszające się, lecz uleczalne infekcje grzybicze, jak również inwazyjne i potencjalnie śmiertelne. choroba bakteryjna.

Przez ostatnie 20 lat Jean-Laurent Casanova z Rockefellera, profesor, kierownik Laboratorium Genetyki Człowieka i Chorób Zakaźnych St. Gilesa, badacz z Instytutu Medycznego Howarda Hughesa i starszy lekarz w Szpitalu Uniwersyteckim w Rockefeller, starał się zidentyfikować błędy genetyczne odpowiedzialne za selektywną podatność na niektóre infekcje, w tym spowodowane przez tzw. prątki, grupę patogenów odpowiedzialnych za dobrze znane choroby, takie jak gruźlica.

W tym przypadku mutacje, które znaleźli w próbkach od jednego pacjenta, dziecka palestyńskiego, z chorobą wywołaną przez żywą szczepionkę przeciwko gruźlicy, nie wydawały się na początku sensowne. Te defekty, w genie odpornościowym znanym jako RORC, były wcześniej połączone w eksperymentalnych infekcjach myszy na przewlekłe infekcje drożdżowe. Dalsze prace, w tym próbki od innych dzieci z tej samej rodziny, a także inne w Chile i Arabii Saudyjskiej, potwierdziły jednak, że wady w RORC są również obciążone odpowiedzialnością za choroby prątkowe, wywołane przez szczepionkę przeciwko gruźlicy u sześciorga dzieci oraz przez przedstawiciela sama gruźlica w innej.

"Z biegiem lat moje laboratorium odkryło, że wrodzone błędy w produkcji cząsteczki sygnałowej układu odpornościowego lub cytokiny, zwane interferonem-γ, w szczególny sposób osłabiają obronę przed względnie nieszkodliwymi rodzajami prątków, takimi jak żywa szczepionka przeciwko gruźlicy", mówi Casanova.. "Nasze eksperymenty pokazały, że mutacje w RORC powodują wiele problemów w systemie immunologicznym, w tym zakłócają produkcję interferonu-γ, który jest kluczowy dla obrony przed prątkami."

Podczas gdy najwyżej reprezentowani członkowie tej grupy to drobnoustroje odpowiedzialne za gruźlicę i trąd, inne prątki są w najlepszym wypadku słabymi zagrożeniami. Wrodzone problemy z interferonem-γ powodują, że pacjenci są podatni na tę ostatnią grupę, w tym żywe pałeczki szczepionki Calmette-Guerin (BCG) stosowane do zaszczepienia przeciwko gruźlicy.

Rzeczywiście, dla osób, które niosą rzadkie wady genetyczne, szczepionka BCG może powodować ciężką, nawet śmiertelną chorobę. Casanova współpracuje z lekarzami z całego świata w celu pobrania próbek od pacjentów cierpiących na BCG i inne infekcje mykobakteriami. Jego laboratorium następnie przeszukuje sekwencje genetyczne tych pacjentów pod kątem mutacji odpowiedzialnych za tę lukę.

Podczas badania genomu palestyńskiego dziecka, jednego z pierwszych autorów, Satoshi Okady, a następnie post-doca w laboratorium, a teraz asystenta profesora pediatrii na Uniwersytecie Hiroshima, absolwent Szkoły Nauk Biomedycznych i Zdrowia, stwierdził, że to dziecko nosiło dwa zmutowane kopie RORC. RORC był znany z kontrolowania produkcji cytokin zwanych interleukiną-17 przez komórki T, które są ważne u myszy i ludzi w obronie gospodarza przed drożdżakami znanymi jako Candida, które zakażają skórę, paznokcie i błony śluzowe. Rzeczywiście, laboratorium już wcześniej wykazało, że wrodzone błędy odporności na interleukinę 17 leżą u podstaw przewlekłych zakażeń wywołanych przez Candida. Praca u myszy ujawniła, dlaczego tak się dzieje: Białko kodowane przez RORC pomaga kontrolować rozwój limfocytów T wytwarzających interleukinę-17.

"Mutacje RORC wydawały się tłumaczyć grzybicę dziecięcą, grzybiczą infekcję jamy ustnej, ale byłem sceptycznie nastawiony, że mogą one być powiązane z infekcją BCG, która ostatecznie doprowadziła do jej śmierci, jednak po tym, jak dwoje innych dzieci z jej dalszej rodziny zarażonych podobnymi infekcjami, ja w każdym z nich znaleziono zestawy mutacji RORC, co silnie sugeruje związek z chorobami "- mówi Okada.

Aby zrozumieć genetykę choroby, należy zauważyć, że rodzice palestyńskich dzieci byli pierwszymi kuzynami. Taki związek między rodzicami stawia ich dzieci na wysokie ryzyko odziedziczenia dwóch wadliwych kopii tego samego genu, aw rezultacie cierpiących na niezwykle rzadkie zaburzenia.

Związek pomiędzy RORC a podatnością na prątki potwierdzono w genomach jednego chilijskiego i trzech saudyjskich dzieci, a także w potomstwie małżeńskich małżeństw, które cierpiały na podobną kombinację chorób. Okada przystąpił do wykonywania eksperymentów molekularnych w celu oceny zmutowanych białek wytwarzanych przez defektywne geny RORC. Drugi autor, Janet Markle, postdoc w laboratorium, podjął później tę pracę i próbował powiązać te zmiany molekularne z podatnością pacjentów na choroby. Do eksperymentów przyczynili się współpracownicy z Australii, Szwajcarii i Bostonu.

W tych nowych eksperymentach naukowcy potwierdzili, że mutacje RORC stwierdzone u pacjentów dramatycznie zmniejszyły ich zdolność do wytwarzania interleukiny-17. Przyspieszyli także połączenie z interferonem-γ, aw rezultacie - z prątkami.

"Patrząc na immunologiczne skutki mutacji RORC, odkryliśmy szereg problemów, które wydają się kulminować w upośledzeniu zdolności komórek T do wytwarzania interferonu-γ w odpowiedzi na prątki" - mówi Markle. "Chociaż nie wiemy jeszcze, jak to się dzieje, jasne jest, że RORC odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na te bakterie."

"Podczas zakażeń Candida można leczyć lekami przeciwgrzybiczymi, choroba prątków może zagrażać życiu." Nasze wyniki pokazują, że pacjenci cierpiący na infekcje mykobakteryjne w wyniku mutacji RORC mogą być leczeni interferonem-γ - potencjalnie ratującym życie interwencję ", mówi Casanova. "Odkrywając, że RORC pomaga kontrolować rozwój tych dwóch cytokin, interleukiny-17 i interferonu-γ, odkryliśmy zadziwiająco podwójną rolę RORC w odporności człowieka na infekcję."